當 2000 年馬克·盧法洛主演《我辦事,你放心》(You Can Count on Me)廣受好評之時,這讓他初次嚐到走紅的滋味,但隨後他就發現自己長了腫瘤:「"你的左耳後有一個高爾夫球大小的不明團塊,我們還不知道它到底是什麼",當時醫生就這樣告訴我,後來他們才發現那是一個聽覺神經瘤,醫生告訴我必須要盡快摘除,有 80% 可能會令我失去聽力、20% 可能會造成我顏面神經永久性的損傷,老實說,當時我真的認為自己就要死了。」雖然術後馬克·盧法洛也依然健康生活下來了,但術後馬克·盧法洛的左耳失聰、臉部癱瘓至一年才康復,即使他再度復出工作,這也讓許多劇組因為臉部癱瘓問題而拒絕雇用馬克·盧法洛,多年來馬克·盧法洛靠著再度獲得獎項才逐漸建立演員名聲。
2008 年馬克·盧法洛多年來一起奮鬥的弟弟 Scott 在 39 歲時被槍殺,以美髮師為職業的 Scott 頭部中槍被送往醫院,一個星期後全部人都知道 Scott 沒有機會康復了,當弟弟拔管時馬克·盧法洛全家人都在一旁崩潰痛哭。但這一切悲傷讓馬克·盧法洛沉澱自我:「很多人會想"如果我當時還能夠做些什麼事就好了",但也有另外一種積極角度的想法"接受事實,整理心情並重新出發",把這些悲劇變成有意義的東西,讓自己從經驗中學習。」